aHUS – bolest kod koje moramo brzo reagirati

aHUS – bolest kod koje moramo brzo reagirati

Znakovi i simptomi atipičnog hemolitičko uremijskog sindroma (aHUS) obično se pojavljuju iznenada, najčešče nakon nekog okidača kao što je npr. infekcija.²

Atipični hemolitičko uremijskog sindrom još je jedna bolest koju karakterizira prekomjerna aktivacija komplementa. Opisani su nasljedni defekti gena komplementa i stečena autoantitijela protiv regulatornih proteina komplementa. Zabilježena je nepotpuna penetracija mutacija u svim predisponirajućim genima, što sugerira da je potreban precipitirajući događaj ili okidač da se razotkrije regulatorni nedostatak komplementa.⁴

aHUS je po život opasno stanje i zahtijeva hitno liječenje kako bi se izbjeglo nepovratno oštećenje organa ili smrt.⁵

Još uvijek postoje ograničene informacije o incidenciji/prevalenciji bolesti u svijetu⁸, ali se u literaturi navode kao 0,5–2 na milijun godišnje.^7–9 Točan udio bolesnika s defektom komplementa u pozadini nije poznat.⁴

Atipični hemolitičko uremijski sindrom (aHUS) iznimno je rijetka bolest koju karakterizira niska razina cirkulirajućih crvenih krvnih stanica zbog njihovog uništenja (hemolitička anemija), nizak broj trombocita (trombocitopenija) zbog njihove potrošnje i nesposobnost bubrega da prerade otpadne tvari iz krv i izlučuju ih u mokraću (akutna bubrežna insuficijencija), stanje poznato kao uremija.⁶

To je izrazito drugačija bolest od češćeg poremećaja poznatog kao tipični hemolitičko uremijski sindrom, koji je uzrokovan Shiga toksinima koji proizvode E.coli (Stx HUS) i općenito se prenosi hranom. Većina slučajeva aHUS-a je genetska, iako neki mogu biti stečeni zbog autoantitijela ili se mogu pojaviti iz nepoznatih razloga (idiopatski).⁶

aHUS je progresivan, po život opasan, rijedak oblik trombotske mikroangiopatije (TMA) povezan s disregulacijom AP¹⁴

Smatra se da je nekontrolirana aktivacija komplementa alternativnim putem glavna temeljna patofiziologija aHUS-a i odgovara svim štetnim nalazima ove bolesti.^20,21

Brojni su radovi koji povezuju nasanak aHUS-a s okidačem iz okoline;⁵ Zarazne bolesti povezane su s 22%–55% kliničkih slučajeva u bolesnika s mutacijama CFH, MCP, CFI ili C325 kao i proljev (uključujući STEC proljev) koji može također prethoditi aHUS-u u čak 30% slučajeva.⁵ Trudnoća, lijekovi, maligne bolesti, bolesti vezivnog tkiva u određenoj životnoj dobi mogu postati okidač, kao i specifični metabolički defekti.⁵

aHUS nastaje nakon ozljede endotelnih stanica.¹⁵ Neispravna aktivacija komplementa na endotelnim površinama unutar glomerula rezultira lizom stanica, nakon čega slijedi stvaranje tromba, gubitak mezangijalnih stanica i mezangioliza.^16,17

Slike preuzete iz: Zipfel PF et al, JASN 31: 241–56, 2020

TMA je patološki proces karakteriziran zadebljanjem arteriola i kapilara, oticanjem i odvajanjem endotela, subendotelnim nakupljanjem proteina i staničng detritusa, te opstrukcijom lumena arterija trombocitima i fibrinom.^5,21

Postavljanje dijagnoze nije uvijek jednostavno jer treba isključiti ostale uzroke TMA

Analiza ADAMTS13 trenutno je najinformativniji dijagnostički test za razlikovanje TTP-a, kongenitalnog TTP-a i aHUS-a.²¹ aHUS je klinički vrlo sličan drugim glavnim trombotskim mikroangiopatijama kao što su Escherichia coli (STEC)-HUS koja proizvodi Shiga toksin, trombotskoj trombocitopeničnoj purpuri (TTP) i diseminiranoj intravaskularnoj koagulaciji (DIK).
Znakovi i simptomi svih TMA se preklapaju, što komplicira diferencijalnu dijagnozu.¹⁸

Stoga, za potvrdu dijagnoze aHUS-a, potrebno je napraviti pretrage na STEC (Shiga toksin) i pneumokoknu infekciju koji bi trebali biti negativni i ADAMTS13 aktivnost normalna (> 5%–10%).⁵

Pronalaženje patogene mutacije i abnormalnosti u alternativnom putu komplementa podupire postavljanje dijagnoze,¹² iako treba napomenuti da normalne razine proteina komplementa ili odsutnost mutacije ne isključuju dijagnozu aHUS-a jer aktivnost u serumu ne korelira s aktivnošću komplementa na površini endotela.⁵

Genetsko testiranje trenutačno nije korisno za akutnu dijagnozu aHUS-a na intenzivnoj njezi, ali ga je potrebno učiniti jer može dati prognostičku vrijednost i informacije o dugoročnom liječenju.¹⁹

†Čekaju se rezultati ADAMTS13, broj trombocita >30,000/mm3 i/ili kreatinin u serumu >1.7–2.3 mg/dL mogu eliminirati ozbiljnu dijagnozu nedostatka ADAMTS13 (TTP)

Prilagođeno prema: Laurence J et al, Clin Adv Hematol Oncol. 2016;14.

Kliničke manifestacije bolesti^11,20,21

aHUS predstavlja hitno stanje zbog pojave trombotske mikroangiopatije (TMA),² a klinički bolest karakterizira tipični trijas: mikroangiopatska hemolitička anemija, trombocitopenija i akutna bubrežna insuficijencija.^3,4

Prezentacija bolesti može biti idiopatska ili povezana s okidačima. Otprilike 50% slučajeva potaknuto je prvenstveno infekcijama; infekcijom gornjih dišnih putova ili proljevom.^4,11,20 Česti okidač u žena bila je i trudnoća,²⁰ s time da je rizik za P-aHUS bio najveći tijekom druge trudnoće.²²
Trombotska mikroangiopatija (TMA) pretežno zahvaća mikrovaskulaturu bubrega, iako mozak, srce, pluća, i gastrointestinalni trakt također mogu biti zahvaćeni, što u konačnici dovodi do disfunkcije ovih organa.²¹

Otprilike 20% bolesnika ima izvanbubrežne manifestacije kod kojih je najčešće zahvaćen središnji živčani sustav. Ovo uključuje napadaje, hemiparezu, ili komu, međutim, i druge nespecifične simptome kao što su razdražljivost ili pospanost.²⁰
Kardiovaskularne manifestacije poput kardiomiopatije, infarkta miokarda, miokarditisa, srčanog zatajivanja i okluzije koronarnih arterija prijavljeni su u oko 10% bolesnika s aHUS-om.
Ostale izvanbubrežne manifestacije uključuju plućno krvarenje, pankreatitis, oštećenje jetre i crijevno krvarenje.²

Zbog visokih stopa recidiva TMA i gubitka presatka, aHUS je kontraindikacija za davanje bubrega živog donora. Prije transplantacije treba napraviti kompletnu genetsku analizu kako bi se otkrile poznate mutacije komplementa i anti-CFH antitijela.⁵ TMA je prisutna u transplantiranom bubregu u oko 50% bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji (u rasponu od 15% do 100%), i odbacvivanje grafta javlja se u 80%-100% bolesnika s TMA.⁵

Terapijske mogućnosti

TMA je medicinski hitno stanje i važno je započeti specifično liječenje rano kako bi se izbjeglo nepovratno oštećenje organa.⁵ Procjena razine trombocita i kreatinina u serumu dok se čekaju rezultati testova STEC i ADAMTS13 mogu dati indikaciju je li prisutan TTP ili aHUS.⁵

aHUS ima nepovoljan ishod, s postotkom smrtnosti od čak 25% tijekom akutne faze i u 50% slučajeva bolest progredira do terminalnog stadija bubrežne insuficijencije.²¹

Liječenja aHUS-a podrazumijeva suportivne mjere u smislu transfuzije krvi (ukoliko je razina hemoglobina ispod 7 g/dl) te vazodilatatora za kontrolu krvnog tlaka. Ukoliko je već nastupilo oštećenje bubrega, pojedinci mogu zahtjevati potporne mjere kao što su peritonealna dijaliza ili hemodijaliza. Godinama je terapija plazmom bila standardni tretman za osobe s aHUS-om. Korištene su i infuzije svježe smrznute plazme kao i izmjena plazme (plazmafereza) koja može ukloniti mutirane faktore i autoantitijela iz krvi.⁶

Terapija plazmom dovela je do remisije kod podskupine pojedinaca. Međutim, mnogi od tih pojedinaca doživljavaju recidive ako ne prime dugotrajnu terapiju održavanja.⁶

Kada je dijagnoza aHUS-a nedvosmislena, kao prva linija terapije preporučuje se ekulizumab (indikacija dobivena 2011.) i kod odraslih i kod djece, kako bi se zaštitio nepovratni gubitak funkcije organa.⁵ Ekulizumab je monoklonsko protutijelo koje se veže s visokim afinitetom za protein komplementa C5, blokirajući formiranje C5b-9, ostavljajući proksimalne funkcije (opsonizacija i imunološki klirens) netaknutima.⁵ Ujedno sprječava stvaranje kompleksa terminalnog komplementa, također poznatog kao membranski napadni kompleks (MAC).²¹

Druga terapijska opcija je ravulizumab (indikacija dobivena 2019.) sa istim mehanizmom djelovanja kao ekulizumab ali s 4 puta duljim djelovanjem, što značajno smanjuje učestalost doziranja. Lijek je slične učiknovitosti i sigurnosnog profila kao ekulizumab, međutim ne postoje usporedna ispitivanja učinkovitosti u bolesnika s aHUS-om.²³ Lijekovi se primjenjuju u obliku intravenske infuzije.

C5 blokada omogućila je ciljano, učinkovito liječenje, uz razuman sigurnosni profil, za bolesnike s ovim poremećajem.¹

Kod aHUS-a ne samo da je blokada C5 primjenom ekulizumaba izazvala brzu i trajnu hematološku remisiju već je dovela do značajnog poboljšanja bubrežne funkcije pogođenih bolesnika i smanjeni rizik od razvoja terminalnog stadija bubrežne insuficijencije od prosječnih 50-60% na ~10-15%.¹

* Ne postoje prospektivne kontrolirane studije u bolesnika s aHUS-om zbog anti-FH proteinskih antitijela, pa se predloženo liječenje temelji na pedijatrijskom konsenzusu¹

a Abnormalni titar ovisi o laboratoriju za testiranje;

b Odluka o korištenju terapije plazmom u odnosu na ekulizumab temeljit će se na dobi pacijenta i dostupnosti lokalnih resursa;

c ciklofosfamid, rituksimab ili mikofenolat mofetil;

d Odluka o nastavku terapije antikomplementima na neodređeno vrijeme nije utemeljena na podacima; eInterval može biti mjesečni ili tromjesečni i temelji se na lokalnim resursima;

f Ova se preporuka temelji na ograničenim retrospektivnim pregledima slučajeva

Prilagođeno prema: Goodship THJ, et al. Kidney Int 2017;91:539-51

Inhibicija komplementa dramatično je promijenila ishod jedne od najtežih bolesti bubrega, atipični hemolitičko uremijski sindrom (aHUS). Dostupnost inhibitora komplementa također je otvorila nove mogućnosti za liječenje nekoliko drugih bubrežnih bolesti kod kojih je aktivacija komplementa uključena u patogenezu bolesti.¹

Međutim, ostaju neriješeni izazovi u pogledu trajanja liječenja, troškova i infektivnih komplikacija. Konsenzus u pogledu dijagnoze i liječenja TMA sindroma poboljšalo bi razumijevanje bolesti i omogućilo donošenje odluka o liječenju.

Korisne poveznice:

aHUS diseasse awareness poster (PDF) Pristupite sadržaju

Na ovom dijelu mrežne stranice www.klubzdravlja.hr nalazi se nepromotivni medicinski sadržaj namijenjen isključivo zdravstvenim radnicima.

Navedeni sadržaj može sadržavati informacije o lijeku i indikaciji koje se trenutno ispituju te nisu odobrene od strane regulatornih tijela.

Novartis ne podržava, ne odobrava niti ne preporučuje uporabu bilo kojeg lijeka i/ili indikacije koja još nije odobrena, uključujući navedene na ovoj mrežnoj stranici.

Svi podaci o proizvodima koji nisu Novartisovi temelje se na javno dostupnim informacijama u vrijeme objave.

Snimanje, reprodukcija, distribucija (uključujući društvene mreže), javna komunikacija i/ili izmjena sadržaja nisu dopušteni.

Kratice:

• AP, alternativni put komplementa
• aHUS, atipični hemolitičko uremični sindrom
• CFB, komplement factor B
• CFH, komplement factor H
• CFI, komplement factor I
• DIK, diseminirana intravaskularna koagulacija
• eGFR, eng. Estimated Glomerular Filtration Rate; procjenjena stopa glomerularne filtracije
• EHEC, enterohaemorrhagic E.coli
• ESKD, eng. End Stage Kidney Dissease; terminalni stadij bubrežne insduficijencije
• GBM, glomerularna bazalna membrana
• HTN, hipertenzija
• IM, infarkt miokarda
• LDH, laktat dehidrogenaza
• MCP, kofaktor membranskog proteina
• P-aHUS, eng, Pregnancy Associated Hemolitic Uremic Syndrome; aHUS povezan s trudnoćom
• STEC-HUS, shiga toxin producirajući E.coli hemolitičko uremični sindrom
• TMA, trombotska mikroangiopatija
• TTP, trombotska trombocitopenična purpura

Literatura:

1. Fakhouri F, Schwotzer N, Golshayan D, Frémeaux-Bacchi V. The Rational Use of Complement Inhibitors in Kidney Diseases. Kidney Int Rep. 2022 Mar 4;7(6):1165-1178.doi:10.1016/j.ekir.2022.02.021.
2. aHUS News. Dostupno na: https://ahusnews.com/symptoms-of-ahus/ - pristupljeno veljača 2023.
3. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M. Et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015;35(5):421-47. English, Spanish. doi: 10.1016/j.nefro.2015.07.005.
4. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Nephrol. 2013;33(6):508-30. doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.003.
5. Franchini M. Atypical hemolytic uremic syndrome:from diagnosis to treatment. Clin Chem Lab Med 2015; 53(11):1679–1688. DOI 10.1515/cclm-2015-0024
6. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Dostupno na: https://rarediseases.org/rare-diseases/atypical-hemolytic-uremic-syndrom... – pristupljeno veljača 2023.
7. Goodship THJ, Cook T, Fakhouri F, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney International.2017;91(3):539-551. doi.org/10.1016/j.kint.2016.10.005
8. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011 Sep 8;6:60. doi: 10.1186/1750-1172-6-60.
9. Licht C, Ardissino G, Ariceta G, Cohen D, Cole JA, Gasteyger C, et al. The global aHUS registry: methodology and initial patient characteristics. BMC Nephrol. 2015 Dec 10;16:207. doi: 10.1186/s12882-015-0195-1
10.  Schaefer F, Ardissino G, Ariceta G, Fakhouri F, Scully M, Isbel N, et al. Global aHUS Registry. Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome. Kidney Int. 2018 Aug;94(2):408-418. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.029
11. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon-Durey MA, Ngo S. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(4):554-62. doi: 10.2215/CJN.04760512.
12. Dixon BP, Gruppo RA, Pediatr Clin N Am. 2018;65:509–25.doi.org/10.1016/j.pcl.2018.02.003
13. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015;35(5):421-47. English, Spanish. doi: 10.1016/j.nefro.2015.07.005.
14. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1676-87. doi: 10.1056/NEJMra0902814.
15. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):681-696. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30062-4. Epub 2017 Feb 25. Erratum in: Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):648.
16. Zipfel PF, Wiech T, Stea ED, Skerka C. CFHR Gene Variations Provide Insights in the Pathogenesis of the Kidney Diseases Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and C3 Glomerulopathy. J Am Soc Nephrol. 2020 Feb;31(2):241-256. doi: 10.1681/ASN.2019050515.
17. Sethi S, Fervenza FC. Pathology of renal diseases associated with dysfunction of the alternative pathway of complement: C3 glomerulopathy and atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Semin Thromb Hemost. 2014 Jun;40(4):416-21. doi: 10.1055/s-0034-1375701.
18. Laurence J, Haller H, Mannucci PM, Nangaku M, Praga M, Rodriguez de Cordoba S. Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): essential aspects of an accurate diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2016 Nov;14 Suppl 11(11):2-15.
19. Azoulay E, Knoebl P, Garnacho-Montero J, Rusinova K, Galstian G, Eggimann P. Expert Statements on the Standard of Care in Critically Ill Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Chest. 2017 Aug;152(2):424-434. doi: 10.1016/j.chest.2017.03.055.
20. Sridharan M, Go RS, Willrich MAV. Atypical hemolytic uremic syndrome: Review of clinical presentation, diagnosis and management. J Immunol Methods. 2018 Oct;461:15-22. doi: 10.1016/j.jim.2018.07.006.
21. Yenerel MN: Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Differential Diagnosis from TTP/HUS and Management. Turk J Hematol 2014;31:216-225.
22. Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, Sallée M, Caillard S, Couzi L, et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol. 2010 May;21(5):859-67. doi: 10.1681/ASN.2009070706.
23. Syed YY. Ravulizumab: A Review in Atypical Haemolytic Uraemic Syndrome. Drugs (2021) 81:587–594. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01481-6